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Nat Med | Un approcciu multi-omicu per mappà u paisaghju integratu di u tumore, di l'immunità è di i microbi di u cancru culurrettale rivela l'interazione di u microbioma cù u sistema immunitariu
Ancu s'è i biomarcatori per u cancru di u colon primariu sò stati studiati assai in l'ultimi anni, l'attuali linee guida cliniche si basanu solu nantu à a stadiazione di e metastasi tumore-linfonodi è a rilevazione di difetti di riparazione di mismatch di DNA (MMR) o instabilità di microsatelliti (MSI) (in più di i testi patologichi standard) per determinà e raccomandazioni di trattamentu. I circadori anu nutatu una mancanza di associazione trà e risposte immunitarie basate nantu à l'espressione genica, i profili microbici è u stroma tumorale in a coorte di cancru colorectal di u Cancer Genome Atlas (TCGA) è a sopravvivenza di i pazienti.
Cù u prugressu di a ricerca, e caratteristiche quantitative di u cancru colorectal primariu, cumprese a natura cellulare, immune, stromale o microbica di u cancru, sò state segnalate cum'è correlate significativamente cù i risultati clinichi, ma ci hè sempre una cunniscenza limitata di cume e so interazzione affettanu i risultati di i pazienti.
Per analizà a relazione trà a cumplessità fenotipica è u risultatu, una squadra di circadori di l'Istitutu Sidra di Ricerca Medica in Qatar hà sviluppatu è validatu pocu fà un puntuatu integratu (mICRoScore) chì identifica un gruppu di pazienti cù boni tassi di sopravvivenza cumbinendu e caratteristiche di u microbioma è e custanti di rigettu immune (ICR). A squadra hà realizatu un'analisi genomica cumpleta di campioni freschi congelati da 348 pazienti cù cancru colorectal primariu, cumprese u sequenziamentu di l'ARN di i tumori è u tissutu colorectal sanu currispundente, u sequenziamentu di l'exoma cumpletu, u sequenziamentu di u gene di u receptore di e cellule T prufonde è di u rRNA battericu 16S, supplementatu da u sequenziamentu di u gene di u tumore cumpletu per caratterizà ulteriormente u microbioma. U studiu hè statu publicatu in Nature Medicine cum'è "Un atlante integratu di tumori, immunitari è microbioma di u cancru di u colon".
Articulu publicatu in Nature Medicine
Panoramica di AC-ICAM
I circadori anu utilizatu una piattaforma genomica ortogonale per analizà campioni di tumore congelati freschi è anu currispunditu u tissutu sanu adiacente di u colon (coppie tumore-nurmale) di pazienti cun una diagnosi istologica di cancru di u colon senza terapia sistemica. Basatu annantu à u sequenziamentu di l'exomu interu (WES), u cuntrollu di qualità di i dati RNA-seq è u screening di i criteri d'inclusione, i dati genomichi di 348 pazienti sò stati cunservati è utilizati per l'analisi downstream cun un seguitu medianu di 4,6 anni. A squadra di ricerca hà chjamatu sta risorsa Sidra-LUMC AC-ICAM: Una mappa è una guida à l'interazioni immune-cancru-microbioma (Figura 1).
Classificazione moleculare cù l'usu di ICR
Catturendu un inseme mudulare di marcatori genetichi immunitari per l'immunosurveglianza cuntinua di u cancheru, chjamata custante immune di rigettu (ICR), a squadra di ricerca hà ottimizatu l'ICR condensendulu in un pannellu di 20 geni chì copre diversi tipi di cancheru, cumpresi u melanoma, u cancheru di a vescica è u cancheru di u senu. L'ICR hè statu ancu assuciatu à a risposta di l'immunoterapia in una varietà di tipi di cancheru, cumpresi u cancheru di u senu.
Prima, i circadori anu validatu a firma ICR di a coorte AC-ICAM, utilizendu un approcciu di coclassificazione basatu annantu à u genu ICR per classificà a coorte in trè gruppi/sottotipi immunitari: ICR altu (tumori caldi), ICR mediu è ICR bassu (tumori freddi) (Figura 1b). I circadori anu carattarizatu a propensione immune assuciata à i sottotipi moleculari di consensu (CMS), una classificazione di u cancru di u colon basata annantu à u trascrittoma. E categurie CMS includenu CMS1/immune, CMS2/canonicu, CMS3/metabolicu è CMS4/mesenchimale. L'analisi hà dimustratu chì i punteggi ICR eranu correlati negativamente cù certe vie di e cellule cancerose in tutti i sottotipi CMS, è e correlazioni pusitivi cù e vie immunosoppressive è stromali sò state osservate solu in i tumori CMS4.
In tutti i CMS, l'abbundanza di cellule killer naturali (NK) è di sottoinsiemi di cellule T era a più alta in i sottotipi ICR à immunità elevata, cù una maggiore variabilità in altri sottoinsiemi di leucociti (Figura 1c). I sottotipi immunitari ICR avianu OS è PFS diverse, cù un aumentu progressivu di ICR da bassu à altu (Figura 1d), validendu u rolu prognosticu di ICR in u cancru colorectal.
Figura 1. Cuncepimentu di u studiu AC-ICAM, firma genetica ligata à u sistema immunitariu, sottotipi immunitari è moleculari è sopravvivenza.
L'ICR cattura i linfociti T arricchiti di tumori è amplificati clonalmente
Solu una minurità di cellule T chì infiltranu u tissutu tumorale hè stata signalata cum'è specifica per l'antigeni tumorali (menu di u 10%). Dunque, a maiò parte di e cellule T intra-tumorali sò chjamate cellule T bystander (cellule T bystander). A currelazione più forte cù u numeru di cellule T cunvinziunali cù TCR produttivi hè stata osservata in e sottopopolazioni di cellule stromali è leucociti (rilevate da RNA-seq), chì ponu esse aduprate per stimà e sottopopolazioni di cellule T (Figura 2a). In i cluster ICR (classificazione generale è CMS), a più alta clonalità di TCR SEQ immunitari hè stata osservata in i gruppi ICR-high è CMS sottotipu CMS1/immune (Figura 2c), cù a più alta proporzione di tumori ICR-high. Usendu u trascrittoma interu (18.270 geni), sei geni ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA è CXCL10) eranu trà i primi dece geni pusitivamente assuciati à a clonalità SEQ immunitaria TCR (Figura 2d). A clonalità di u TCR di ImmunoSEQ era currelata più forte cù a maiò parte di i geni ICR chè e currelazioni osservate cù marcatori CD8+ chì rispondenu à u tumore (Figura 2f è 2g). In conclusione, l'analisi sopra suggerisce chì a firma ICR cattura a presenza di cellule T arricchite di tumore è amplificate clonalmente è pò spiegà e so implicazioni prognostiche.
Figura 2. Metriche TCR è currelazione cù geni immuno-legati, sottotipi immunitari è moleculari.
Cumposizione di u microbioma in tessuti sani è di cancru di u colon
I circadori anu realizatu u sequenziamentu di l'ARNr 16S utilizendu DNA estrattu da tumori currispondenti è tissutu di colon sanu da 246 pazienti (Figura 3a). Per a validazione, i circadori anu ancu analizatu i dati di sequenziamentu di u genu ARNr 16S da 42 campioni di tumore supplementari chì ùn avianu micca DNA nurmale currispondente dispunibule per l'analisi. Prima, i circadori anu paragunatu l'abbundanza relativa di flora trà tumori currispondenti è tissutu di colon sanu. Clostridium perfringens era significativamente aumentatu in i tumori paragunatu à i campioni sani (Figura 3a-3d). Ùn ci era alcuna differenza significativa in a diversità alfa (diversità è abbundanza di spezie in un unicu campione) trà campioni di tumore è sani, è una modesta riduzione di a diversità microbica hè stata osservata in tumori ICR-alti rispetto à tumori ICR-bassi.
Per rilevà associazioni clinicamente pertinenti trà i profili microbici è i risultati clinichi, i circadori anu vulsutu aduprà dati di sequenziamentu di u genu rRNA 16S per identificà e caratteristiche di u microbioma chì predicenu a sopravvivenza. À AC-ICAM246, i circadori anu eseguitu un mudellu di regressione OS Cox chì hà selezziunatu 41 caratteristiche cù coefficienti diversi da zero (associati à u risicu di mortalità differenziale), chjamati classificatori MBR (Figura 3f).
In questa coorte di furmazione (ICAM246), un puntuatu MBR bassu (MBR <0, MBR bassu) era assuciatu à un risicu di morte significativamente più bassu (85%). I circadori anu cunfirmatu l'associazione trà un MBR bassu (risicu) è una OS prolungata in duie coorte validate indipindentamente (ICAM42 è TCGA-COAD). (Figura 3) U studiu hà mostratu una forte currelazione trà i cocchi endogastrici è i punteggi MBR, chì eranu simili in u tissutu tumorale è in u tissutu sanu di u colon.
Figura 3. Microbioma in i tessuti tumorali è sani è a relazione cù l'ICR è a sopravvivenza di i pazienti.
Cunclusione
L'approcciu multi-omicu utilizatu in questu studiu permette una rilevazione è un'analisi cumpleta di a firma moleculare di a risposta immune in u cancru colorectal è rivela l'interazione trà u microbioma è u sistema immunitariu. U sequenziamentu prufondu di u TCR di i tessuti tumorali è sani hà rivelatu chì l'effettu prognosticu di l'ICR pò esse duvutu à a so capacità di catturà cloni di cellule T arricchite di tumori è forse specifiche di l'antigeni tumorali.
Analizendu a cumpusizione di u microbioma tumorale utilizendu u sequenziamentu di u genu 16S rRNA in campioni AC-ICAM, a squadra hà identificatu una firma di u microbioma (puntu di risicu MBR) cù un forte valore prognosticu. Ancu s'è sta firma hè stata derivata da campioni di tumore, ci era una forte currelazione trà u colorettu sanu è u puntu di risicu MBR di u tumore, ciò chì suggerisce chì sta firma puderia catturà a cumpusizione di u microbioma intestinale di i pazienti. Cumbinendu i punteggi ICR è MBR, hè statu pussibule identificà è validà un biomarcatore studentescu multi-omicu chì predice a sopravvivenza in i pazienti cun cancru di u colon. U dataset multi-omicu di u studiu furnisce una risorsa per capisce megliu a biologia di u cancru di u colon è aiutà à scopre approcci terapeutici persunalizati.
Data di publicazione: 15 di ghjugnu 2023
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