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Nat Med |Un approcciu multi-omicu per cartografà u paisaghju integratu di tumore, immune è microbiale di u cancer colorectal revela l'interazzione di u microbioma cù u sistema immune.
Ancu s'è i biomarcatori per u cancro di u colon primariu sò stati studiati largamente in l'ultimi anni, e linee cliniche attuali si basanu solu nantu à a staging di metastasi di linfonodi tumorali è a rilevazione di difetti di riparazione di discordanza di DNA (MMR) o inestabilità di microsatelliti (MSI) (in più di testi patologici standard). ) per determinà i cunsiglii di trattamentu.I ricercatori anu nutatu una mancanza d'associazione trà e risposti immune basate in l'espressione genica, i profili microbiani è u stroma tumorale in a cohorte di cancro colorectale di Cancer Genome Atlas (TCGA) è a sopravvivenza di i pazienti.
Cume a ricerca hà avanzatu, e caratteristiche quantitative di u cancer colorectal primariu, cumprese a natura cellulare, immune, stromale o microbica di u cancro, sò stati rappurtati per correlate significativamente cù i risultati clinichi, ma ci hè ancu una cunniscenza limitata di cumu e so interazzione affettanu i risultati di i pazienti. .
Per disseccà a relazione trà a cumplessità fenotipica è u risultatu, un squadra di circadori di l'Istitutu Sidra di Ricerca Medica in Qatar hà sviluppatu è validatu recentemente un puntuatu integratu (mICRoScore) chì identifica un gruppu di pazienti cun boni tassi di sopravvivenza cumminendu e caratteristiche di u microbioma è u rifiutu immune. constantes (ICR).A squadra hà realizatu una analisi genomica cumpleta di campioni freschi congelati da 348 pazienti cun cancro colorectale primariu, cumprese a sequenza di RNA di i tumuri è u tissutu colorettale sano accoppiatu, a sequenza di l'exome sanu, u receptore di cellule T profonde è a sequenza di u gene rRNA batterica 16S, supplementata da un tumore tutale. sequencing genome per caratterizà ancu u microbioma.U studiu hè statu publicatu in Nature Medicine cum'è "Un atlas integratu di tumore, immune è microbioma di u cancer di u colon".
Articulu publicatu in Nature Medicine
Panoramica di AC-ICAM
I ricercatori anu utilizatu una piattaforma genomica ortogonale per analizà i campioni di tumore congelati freschi è abbinate u tissutu di u colon sano adiacente (coppiu tumore-normale) da i pazienti cun un diagnosticu istologicu di u cancro di u colon senza terapia sistemica.Basatu nantu à a sequenza di l'esome sanu (WES), u cuntrollu di qualità di dati RNA-seq, è u screening di i criteri d'inclusione, i dati genomici di 348 pazienti sò stati ritenuti è usati per l'analisi downstream cù un seguimentu medianu di 4,6 anni.U squadra di ricerca hà chjamatu sta risorsa Sidra-LUMC AC-ICAM: Una mappa è una guida per l'interazzione immune-cancer-microbiome (Figura 1).
Classificazione moleculare cù ICR
Capturendu un inseme modulare di marcatori genetichi immune per l'immunosurveillanza cuntinuu di u cancer, chjamatu a constante immune di rigettu (ICR), u squadra di ricerca hà ottimizatu l'ICR cundensendulu in un pannellu di 20 geni chì copre diversi tipi di cancro, cumprese melanoma, cancro di vescica, è cancru di mama.L'ICR hè statu ancu assuciatu cù a risposta di l'immunoterapia in una varietà di tipi di cancru, cumpresu u cancru di mama.
Prima, i circadori anu validatu a firma ICR di a coorte AC-ICAM, utilizendu un approcciu di co-classificazione basata nantu à i geni ICR per classificà a coorte in trè gruppi / sottotipi immuni: ICR altu (tumori caldi), ICR mediu è ICR bassu (frid). tumuri) (Figura 1b).I ricercatori anu carattarizatu a propensione immune assuciata à i sottotipi molecolari di cunsensu (CMS), una classificazione basata in trascrittomi di u cancer di u colon.e categurie CMS includenu CMS1/immune, CMS2/canonical, CMS3/metabolic è CMS4/mesenchymal.L'analisi hà dimustratu chì i punteggi ICR sò correlati negativamente cù certi camini di cellule cancerose in tutti i sottotipi di CMS, è correlazioni pusitivi cù i percorsi immunosuppressivi è stromali sò stati osservati solu in i tumuri CMS4.
In tutti i CMS, l'abbundanza di i sottotipi di cellule assassini naturali (NK) è di cellule T era più altu in i sottotipi immune elevati ICR, cù una variabilità più grande in altri sottotipi di leucociti (Figura 1c). in ICR da bassa à alta (Figura 1d), validendu u rolu prognosticu di ICR in u cancer colorectal.
Figura 1. Disegnu di studiu AC-ICAM, signatura di geni immune-related, subtypes immune è moleculare è sopravvivenza.
L'ICR cattura cellule T arricchite da tumori e amplificate clonalmente
Solu una minurità di e cellule T infiltrate in u tissutu tumorale sò stati signalati per esse specifichi per l'antigens tumorali (menu di 10%).Per quessa, a maiò parte di e cellule T intra-tumorali sò riferite cum'è cellule T astanti (cellule T astanti).A correlazione più forte cù u nùmeru di cellule T cunvinziunali cù TCR produttivi hè stata osservata in i subpopulazioni di cellule stromali è di leucociti (detectate da RNA-seq), chì ponu esse aduprati per stimà e subpopulazioni di cellule T (Figura 2a).In i clusters ICR (classificazione generale è CMS), a più alta clonalità di TCR SEQ immune hè stata osservata in i gruppi ICR-high è CMS CMS1/immune (Figura 2c), cù a più alta proporzione di tumuri ICR-high.Utilizendu u transcriptoma tutale (18,270 geni), sei geni ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA è CXCL10) eranu trà i primi dieci geni assuciati positivamente cù a clonalità SEQ immune TCR (Figura 2d).A clonalità di ImmunoSEQ TCR correlava più forte cù a maiò parte di i geni ICR cà e correlazioni osservate cù marcatori CD8 + responsivi à i tumori (Figura 2f è 2g).In cunclusioni, l'analisi sopra suggerisce chì a firma ICR cattura a presenza di cellule T arricchite da tumore, amplificate clonalmente è pò spiegà e so implicazioni prognostiche.
Figura 2. TCR metrica è correlazione cù genesi immune-related, immune è sottotipi moleculari.
A cumpusizioni di u microbioma in i tessuti sani è di u cancer di u colon
I circadori anu realizatu a sequenza di rRNA 16S utilizendu DNA estratto da un tumore accoppiatu è da u tessulu di u colon sano da 246 pazienti (Figura 3a).Per a validazione, i circadori anu analizatu in più i dati di sequenza di u genu 16S rRNA da altri 42 campioni di tumore chì ùn anu micca cuncordatu DNA normale dispunibule per l'analisi.Prima, i circadori anu paragunatu l'abbundanza relativa di flora trà i tumuri cuncordati è u tessulu di u colon sano.Clostridium perfringens hè stata significativamente aumentata in i tumuri cumparatu cù i campioni sani (Figura 3a-3d).Ùn ci era micca una differenza significativa in a diversità alfa (diversità è abbundanza di spezie in una sola mostra) trà tumore è campioni sani, è una modesta riduzione di a diversità microbica hè stata osservata in i tumuri ICR-high relative à i tumuri ICR-bassi.
Per detectà l'associazioni clinicamente rilevanti trà i profili microbichi è i risultati clinichi, i circadori anu destinatu à utilizà e dati di sequenza di geni 16S rRNA per identificà e caratteristiche di u microbioma chì predicanu a sopravvivenza.À l'AC-ICAM246, i circadori anu realizatu un mudellu di regressione OS Cox chì hà sceltu 41 caratteristiche cù coefficienti non-zero (associu cù risicu di mortalità differenziale), chjamati classificatori MBR (Figura 3f).
In questa cohorte di furmazione (ICAM246), un puntu MBR bassu (MBR <0, MBR bassu) hè assuciatu cù un risicu significativamente più bassu di morte (85%).I ricercatori anu cunfirmatu l'associazione trà MBR bassu (riscu) è OS prolongatu in dui cohorti validati indipindente (ICAM42 è TCGA-COAD).(Figura 3) U studiu hà dimustratu una forte correlazione trà i cocci endogastrichi è i punteggi MBR, chì eranu simili in u tumore è u tessulu di u colon sano.
Figura 3. Microbiome in tumore è tessuti sani è a relazione cù l'ICR è a sopravvivenza di i pazienti.
Cunclusioni
L'approcciu multi-omicu utilizatu in stu studiu permette a rilevazione è l'analisi approfondite di a firma moleculare di a risposta immune in u cancer colorectal è revela l'interazzione trà u microbioma è u sistema immune.A sequenza TCR profonda di u tumore è di i tessuti sani hà revelatu chì l'effettu prognosticu di l'ICR pò esse dovutu à a so capacità di catturà cloni di cellule T arricchiti da tumore è possibbilmente antigene specificu di tumore.
Analizendu a cumpusizioni di u microbioma tumorale utilizendu a sequenza di geni 16S rRNA in campioni AC-ICAM, a squadra hà identificatu una firma di microbioma (puntu di risicu MBR) cù un forte valore prognosticu.Ancu se sta firma hè stata derivata da campioni di tumore, ci era una forte correlazione trà u colorectum sanu è u puntu di risicu MBR tumorale, suggerendu chì sta firma pò catturà a cumpusizioni di u microbioma intestinale di i pazienti.Cumminendu i punteggi ICR è MBR, era pussibule identificà è validà un biomarcatore multi-omic studente chì predice a sopravvivenza in i malati cù u cancer di u colon.U gruppu di dati multi-omic di u studiu furnisce una risorsa per capisce megliu a biologia di u cancro di u colon è aiuta à scopre approcci terapeutichi persunalizati.
Tempu di post: 15-ghjugnu-2023