Studiu prospettivu rivoluzionariu: a tecnulugia di metilazione di u ctDNA di u sangue basata nantu à a PCR apre una nova era di surveglianza di a MRD per u cancru colorectal

Recentemente, JAMA Oncology (IF 33.012) hà publicatu un impurtante risultatu di ricerca [1] da a squadra di u prufessore Cai Guo-ring di l'Ospedale di u Cancru di l'Università Fudan è di u prufessore Wang Jing di l'Ospedale Renji di a Scola di Medicina di l'Università Jiao Tong di Shanghai, in cullaburazione cù KUNYUAN BIOLOGY: "Rilevazione precoce di malatie residue moleculari è stratificazione di u risicu per u cancru colorectal di stadiu I à III via metilazione di u DNA tumorale circulante è stratificazione di u risicu)". Questu studiu hè u primu studiu multicentricu in u mondu à applicà a tecnulugia di metilazione multigenica di u ctDNA di u sangue basata nantu à a PCR per a previsione è u monitoraghju di a recidiva di u cancru colorectal, furnendu una via tecnica è una suluzione più rentabili paragunata à i metudi tecnologichi di rilevazione di MRD esistenti, chì si prevede di migliurà assai l'usu clinicu di a previsione è u monitoraghju di a recidiva di u cancru colorectal, è di migliurà significativamente a sopravvivenza è a qualità di vita di i pazienti. U studiu hè statu ancu assai valutatu da a rivista è da i so editori, è hè statu listatu cum'è un articulu chjave di raccomandazione in questu numeru, è u prufessore Juan Ruiz-Bañobre da a Spagna è u prufessore Ajay Goel da i Stati Uniti sò stati invitati à rivedelu. U studiu hè statu ancu riportatu da GenomeWeb, un media biomedicu di punta in i Stati Uniti.

U cancru colorectal (CRC) hè un tumore malignu cumunu di u trattu gastrointestinale in Cina. I dati di l'Agenzia Internaziunale per a Ricerca nantu à u Cancru (IARC) di u 2020 mostranu chì 555 000 novi casi in Cina rapprisentanu circa 1/3 di u mondu, cù u tassu d'incidenza chì salta à u secondu postu di i cancri cumuni in Cina; 286 000 morti rapprisentanu circa 1/3 di u mondu, classificandu cum'è a quinta causa più cumuna di morti per cancru in Cina. A quinta causa di morte in Cina. Hè da nutà chì trà i pazienti diagnosticati, i stadii TNM I, II, III è IV sò rispettivamente 18,6%, 42,5%, 30,7% è 8,2%. Più di l'80% di i pazienti sò in i stadii medii è tardivi, è u 44% di elli anu metastasi à distanza simultanee o eterocroniche à u fegatu è à i pulmoni, chì affettanu seriamente u periodu di sopravvivenza, mettenu in periculu a salute di i nostri residenti è causanu un pesante pesu suciale è ecunomicu. Sicondu e statistiche di u Centru Naziunale di u Cancru, l'aumentu mediu annuale di u costu di u trattamentu di u cancru colorectal in Cina hè di circa 6,9% à 9,2%, è a spesa sanitaria persunale di i pazienti in un annu da a diagnosi pò riprisentà finu à u 60% di u redditu familiale. I pazienti cun cancru soffrenu di a malatia è sò ancu sottumessi à una grande pressione ecunomica [2].
Nuvanta per centu di e lesioni di u cancru colorectal ponu esse rimosse chirurgicamente, è più prestu u tumore hè rilevatu, più altu hè u tassu di sopravvivenza à cinque anni dopu a resezione chirurgica radicale, ma u tassu generale di recidiva dopu a resezione radicale hè sempre circa u 30%. I tassi di sopravvivenza à cinque anni di u cancru colorectal in a pupulazione cinese sò 90,1%, 72,6%, 53,8% è 10,4% per i stadii I, II, III è IV, rispettivamente.
A malatia residuale minima (MRD) hè una causa maiò di recidiva tumorale dopu à un trattamentu radicale. In l'ultimi anni, a tecnulugia di rilevazione di MRD per i tumori solidi hà avanzatu rapidamente, è parechji studii osservazionali è intervenzionali di pesu pesante anu cunfirmatu chì u statu di MRD postoperatoriu pò indicà u risicu di recidiva postoperatoria di u cancru colorectal. U test ctDNA hà i vantaghji di esse non invasivu, simplice, rapidu, cù una alta accessibilità di i campioni è di superà l'eterogeneità di u tumore.
E linee guida di u NCCN americanu per u cancru di u colon è e linee guida chinesi di u CSCO per u cancru colorectal dichjaranu tramindui chì per a determinazione di u risicu di recidiva postoperatoria è a selezzione di a chemioterapia adjuvante in u cancru di u colon, i testi di u ctDNA ponu furnisce informazioni prognostiche è predittive per aiutà in e decisioni di trattamentu adjuvante per i pazienti cun cancru di u colon di stadiu II o III. Tuttavia, a maiò parte di i studii esistenti si focalizanu nantu à e mutazioni di u ctDNA basate nantu à a tecnulugia di sequenziamentu à altu rendimentu (NGS), chì hà un prucessu cumplessu, un longu tempu di preparazione è un costu elevatu [3], cù una ligera mancanza di generalizabilità è una bassa prevalenza trà i pazienti cun cancru.
In u casu di i pazienti cun cancru colorectal di stadiu III, u monitoraghju dinamicu di u ctDNA basatu annantu à NGS costa finu à $ 10.000 per una sola visita è richiede un periodu d'attesa finu à duie settimane. Cù u test di metilazione multigenica in questu studiu, ColonAiQ®, i pazienti ponu avè un monitoraghju dinamicu di u ctDNA à un decimu di u costu è ottene un rapportu in solu dui ghjorni.
Sicondu i 560 000 novi casi di cancru colorectal in Cina ogni annu, i pazienti clinichi principalmente cun cancru colorectal di stadiu II-III (a proporzione hè di circa 70%) anu una dumanda più urgente di monitoraghju dinamicu, allora a dimensione di u mercatu di u monitoraghju dinamicu MRD di u cancru colorectal ghjunghje à milioni di persone ogni annu.
Si pò vede chì i risultati di a ricerca anu un significatu scientificu è praticu impurtante. Attraversu studii clinichi prospettici à grande scala, hè statu cunfirmatu chì a tecnulugia di metilazione multigenica di u ctDNA di u sangue basata nantu à a PCR pò esse aduprata per a previsione di a ricorrenza di u cancru colorectal è u monitoraghju di a ricorrenza cù sensibilità, puntualità è efficacia in termini di costi, permettendu megliu à a medicina di precisione di benefiziu di più pazienti cun cancru. U studiu hè basatu annantu à ColonAiQ®, un test di metilazione multigenica per u cancru colorectal sviluppatu da KUNY, chì u so valore d'applicazione clinica in u screening è a diagnosi precoce hè statu cunfirmatu da un studiu clinicu cintrali.
Gastroenterology (IF33.88), a rivista internaziunale di punta in u campu di e malatie gastrointestinali in u 2021, hà publicatu i risultati di a ricerca multicentrica di l'Ospedale Zhongshan di l'Università di Fudan, di l'Ospedale di u Cancru di l'Università di Fudan è di altre istituzioni mediche autorevoli in cunghjunzione cù KUNYAN Biological, chì anu cunfirmatu l'eccellente prestazione di ColonAiQ® ChangAiQ® in u screening precoce è a diagnosi precoce di u cancru colorectal, è inizialmente anu esploratu. Esplora ancu a putenziale applicazione in u monitoraghju di a prognosi di u cancru colorectal.

Per validà ulteriormente l'applicazione clinica di a metilazione di u ctDNA in a stratificazione di u risicu, guidendu e decisioni di trattamentu è u monitoraghju di e recidive precoci in u cancru colorectal di stadiu I-III, a squadra di ricerca hà inclusu 299 pazienti cun cancru colorectal di stadiu I-III chì sò stati sottumessi à una chirurgia radicale è anu raccoltu campioni di sangue à ogni puntu di seguitu (à trè mesi di distanza) in una settimana prima di a chirurgia, un mese dopu a chirurgia, è in a terapia adiuvante postoperatoria per i test dinamici di u ctDNA in u sangue.
Prima, hè statu trovu chì u test ctDNA puderia predichendu u risicu di recidiva in i pazienti cun cancru colorectal precoce, sia preoperatoriamente sia postoperatoriamente. I pazienti preoperatori ctDNA-pusitivi avianu una probabilità più alta di recidiva postoperatoria chè i pazienti preoperatori ctDNA-negativi (22,0% > 4,7%). U test ctDNA postoperatoriu precoce prevedeva sempre u risicu di recidiva: un mese dopu a resezione radicale, i pazienti ctDNA-pusitivi avianu 17,5 volte più probabilità di recidiva chè i pazienti negativi; a squadra hà ancu trovu chì i test ctDNA è CEA cumminati anu migliuratu ligeramente e prestazioni in a rilevazione di a recidiva (AUC = 0,849), ma a differenza ùn era micca significativa paragunata à u test ctDNA (AUC = 0,839) solu. A differenza ùn era micca significativa paragunata à u ctDNA solu (AUC = 0,839).
A stadiazione clinica cumminata cù i fattori di risicu hè attualmente a basa principale per a stratificazione di u risicu di i pazienti cun cancru, è in u paradigma attuale, un gran numeru di pazienti anu sempre recidive [4], è ci hè un bisognu urgente di migliori strumenti di stratificazione postu chì u sovratrattamentu è u sottotrattamentu coesistenu in a clinica. Basatu annantu à questu, a squadra hà classificatu i pazienti cun cancru colorectal di stadiu III in diversi sottogruppi basati annantu à a valutazione di u risicu di recidiva clinica (altu risicu (T4/N2) è bassu risicu (T1-3N1)) è u periodu di trattamentu adjuvante (3/6 mesi). L'analisi hà trovu chì i pazienti in u sottogruppu à altu risicu di pazienti ctDNA-pusitivi avianu un tassu di recidiva più bassu s'elli ricevenu sei mesi di terapia adjuvante; in u sottogruppu à bassu risicu di pazienti ctDNA-pusitivi, ùn ci era alcuna differenza significativa trà u ciclu di trattamentu adjuvante è i risultati di i pazienti; mentre chì i pazienti ctDNA-negativi avianu una prognosi significativamente megliu cà i pazienti ctDNA-pusitivi è un periodu postoperatoriu senza recidiva (RFS) più longu; Cancru colorectal di stadiu I è di stadiu II à bassu risicu Tutti i pazienti ctDNA negativi ùn anu avutu alcuna recidiva in dui anni; dunque, si prevede chì l'integrazione di ctDNA cù e caratteristiche cliniche ottimizzerà ulteriormente a stratificazione di u risicu è prevederà megliu a recidiva.

Figura 1. Analisi di u ctDNA plasmaticu à POM1 per a rilevazione precoce di a recidiva di u cancru colorectal
Ulteriori risultati di i testi dinamici di u ctDNA anu dimustratu chì u risicu di recidiva era significativamente più altu in i pazienti cù testi dinamici di u ctDNA pusitivi chè in i pazienti cù ctDNA negativu durante a fase di monitoraghju di a recidiva di a malatia dopu à u trattamentu definitivu (dopu à a chirurgia radicale + terapia adiuvante) (Figura 3ACD), è chì u ctDNA pò indicà a recidiva di u tumore finu à 20 mesi prima di l'imaghjini (Figura 3B), offrendu a pussibilità di una rilevazione precoce di a recidiva di a malatia è di un interventu tempestivu.

Figura 2. Analisi di u ctDNA basata annantu à una coorte longitudinale per rilevà a recidiva di u cancru colorectal

"Un gran numeru di studii di medicina traslazionale in u cancru colorectal sò à a vanguardia di a disciplina, in particulare i testi MRD basati nantu à u ctDNA dimostranu un grande putenziale per migliurà a gestione postoperatoria di i pazienti cun cancru colorectal permettendu a stratificazione di u risicu di recidiva, guidendu e decisioni di trattamentu è u monitoraghju precoce di e recidive."

U vantaghju di sceglie a metilazione di u DNA cum'è un novu marcatore MRD rispetto à a rilevazione di mutazioni hè chì ùn richiede micca u screening di sequenziamentu di u genomu interu di i tessuti tumorali, hè adupratu direttamente per l'analisi di sangue, è evita risultati falsi pusitivi per via di a rilevazione di mutazioni somatiche originate da tessuti nurmali, malatie benigne è ematopoiesi clonale.
Questu studiu è altri studii cunnessi cunfermanu chì u test MRD basatu annantu à u ctDNA hè u fattore di risicu indipendente u più impurtante per a recidiva di u cancru colorectal di stadiu I-III è pò esse adupratu per aiutà à guidà e decisioni di trattamentu, cumprese "escalation" è "downgrade" di a terapia adjuvante. MRD hè u fattore di risicu indipendente u più impurtante per a recidiva dopu a chirurgia per u cancru colorectal di stadiu I-III.
U campu di a MRD hè in rapida evoluzione cù una quantità di test innovativi, altamente sensibili è specifichi basati nantu à l'epigenetica (metilazione di u DNA è frammentariomica) è a genomica (sequenziamento miratu ultra-profondu o sequenziamento di u genomu interu). Aspittemu chì ColonAiQ® cuntinuessi à urganizà studii clinichi à grande scala è possi diventà un novu indicatore di test MRD chì combina accessibilità, alte prestazioni è accessibilità economica è pò esse largamente utilizatu in a pratica clinica di rutina.
Referenze
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Rilevazione precoce di malatie residue moleculari è stratificazione di u risicu per u cancru colorectal di stadiu I à III via metilazione di u DNA tumorale circulante. JAMA Oncol. 2023 Apr 20.
[2] "U pesu di a malatia di u cancru colorectal in a pupulazione cinese: hè cambiatu in l'ultimi anni?", Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, N ° 10, uttrovi 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Sequenziamentu miratu di nova generazione di DNA tumorale circulante per u seguimentu di a malatia residuale minima in u cancru di u colon lucalizatu. Ann Oncol. 1 di nuvembre di u 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Raffinazione di a terapia adiuvante per u cancru di u colon non metastaticu, novi standard è prospettive. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.