Studiu prospettivu rivoluzionariu: a tecnulugia di metilazione di ctDNA di sangue basata in PCR apre una nova era di sorveglianza MRD per u cancer colorectal

Recentemente, JAMA Oncology (IF 33.012) hà publicatu un impurtante risultatu di ricerca [1] da a squadra di u Prof. Cai Guo-ring da Cancer Hospital di Fudan University è Prof. Wang Jing da Renji Hospital di Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, in cullaburazione cù KUNYUAN BIOLOGY: "Early Detection of Moleculare III Residual Strateification and I Residual Strateification for I. Cancer via Metilazione di DNA di tumore circulante è stratificazione di risicu). Stu studiu hè u primu studiu multicentru in u mondu per applicà a tecnulugia di metilazione multigene ctDNA di sangue basata in PCR per a predizione di recidiva di u cancer colorectal è u monitoraghju di recidiva, chì furnisce una via tecnica è una soluzione più efficaci in cunfrontu cù i metudi di tecnulugia di rilevazione MRD esistenti, chì si prevede di migliurà assai l'usu clinicu di a recidiva di u cancro colorettale è a prediczione significativa di a sopravvivenza è a qualità di vita di i pazienti. U studiu hè statu ancu assai evaluatu da u ghjurnale è i so editori, è hè statu listatu cum'è un documentu di ricunniscenza chjave in questa questione, è u prufessore Juan Ruiz-Bañobre da Spagna è u prufessore Ajay Goel da i Stati Uniti sò stati invitati à rivisione. U studiu hè statu ancu informatu da GenomeWeb, un media biomedicale di punta in i Stati Uniti.

U cancer colorectal (CRC) hè un tumore malignu cumuni di u trattu gastrointestinali in Cina. I dati di l'Agenzia Internaziunale per a Ricerca in u Cancer (IARC) di u 2020 mostranu chì 555 000 novi casi in Cina cuntanu circa 1/3 di u mondu, cù a rata di incidenza chì salta à u sicondu postu di i cancers cumuni in Cina; 286,000 morti cuntanu circa 1/3 di u mondu, classificendu cum'è a quinta causa più cumuna di morte per cancro in Cina. A quinta causa di morte in Cina. Hè nutate chì trà i pazienti diagnosticati, i stadi TNM I, II, III è IV sò 18,6%, 42,5%, 30,7% è 8,2% rispettivamente. Più di 80% di i pazienti sò in u stadiu mediu è tardu, è u 44% di elli anu metastasi distanti simultanee o heterochronic à u fegatu è u pulmone, chì affettanu seriamente u periodu di sopravvivenza, mette in periculu a salute di i nostri residenti è causanu un pesu suciali è ecunomicu. Sicondu e statistiche di u Centru Naziunale di Cancer, l'aumentu annuale mediu di u costu di u trattamentu di u cancer colorectal in Cina hè di circa 6,9% à 9,2%, è a spesa persunale di salute di i pazienti in un annu di diagnosticu pò piglià u 60% di l'ingudu di a famiglia. I malati di cancru soffrenu di a malatia è ancu sottu una grande pressione ecunomica [2].
U 90 per centu di e lesioni di u cancer colorectal ponu esse eliminati chirurgicamente, è prima chì u tumore hè rilevatu, u più altu u tassu di sopravvivenza di cinque anni dopu a resection radicali, ma a freccia generale di recurrenza dopu a resection radicale hè sempre di circa 30%. I tassi di sopravvivenza di cinque anni di cancru colorectal in a pupulazione cinese sò 90,1%, 72,6%, 53,8% è 10,4% per i stadi I, II, III è IV, rispettivamente.
A malatia residuale minima (MRD) hè una causa maiò di recidiva di tumore dopu trattamentu radicali. Nta l'ultimi anni, a tecnulugia di deteczione di MRD per i tumuri solidi hà avanzatu rapidamente, è parechji studii d'osservazione è intervenzioni pesanti anu cunfirmatu chì u statu di MRD postoperatoriu pò indicà u risicu di recurrenza postoperatoria di u cancer colorectal. A prova di ctDNA hà i vantaghji di esse micca invasive, simplicità, rapida, cù alta accessibilità di campioni è superendu l'eterogeneità di u tumore.
E linee guida NCCN di i Stati Uniti per u cancro di u colon è e linee CSCO cinesi per u cancru colorectal dichjaranu chì per a determinazione di u risicu di recurrenza postoperatoria è a selezzione di quimioterapia adjuvant in u cancer di u colon, a prova di ctDNA pò furnisce infurmazione prognostica è predittiva per aiutà in e decisioni di trattamentu adjuvant per i pazienti cù u stadiu II o III. Tuttavia, a maiò parte di i studii esistenti si focalizeghjanu nantu à e mutazioni di ctDNA basate nantu à a tecnulugia di sequencing high-throughput (NGS), chì hà un prucessu cumplessu, longu tempu di guida è costu elevatu [3], cù una ligera mancanza di generalizazione è bassa prevalenza trà i malati di cancro.
In u casu di i malati di u cancer colorectal stadiu III, u monitoraghju dinamicu di ctDNA basatu in NGS custa finu à $ 10,000 per una sola visita è richiede un periodu d'attesa finu à duie settimane. Cù a prova di metilazione multigene in stu studiu, ColonAiQ®, i pazienti ponu avè un monitoraghju dinamicu di ctDNA à un decimu di u costu è uttene un rapportu in pocu di dui ghjorni.
Sicondu i 560 000 novi casi di cancru colorectal in Cina ogni annu, i pazienti clinichi principarmenti cù u cancer colorectal stage II-III (a proporzione hè di circa 70%) anu una dumanda più urgente per u monitoraghju dinamicu, allora a dimensione di u mercatu di monitorizazione dinamica MRD di u cancer colorectal righjunghji milioni di persone annu.
Pò esse vistu chì i risultati di a ricerca anu un significatu scientificu è praticu impurtante. Per mezu di studii clinichi prospectivi à grande scala, hà cunfirmatu chì a tecnulugia di metilazione multigene di ctDNA di sangue basata in PCR pò esse aduprata per a prediczione di recidiva di u cancer colorectal è u monitoraghju di recidiva cù sensibilità, puntualità è efficacia di u costu, permettendu megliu a medicina di precisione per benefiziu più pazienti di cancro. U studiu hè basatu annantu à ColonAiQ®, un test di metilazione multi-gene per u cancer colorectal sviluppatu da KUNY, chì u valore di l'applicazione clinica in u screening precoce è u diagnosticu hè statu cunfirmatu da un studiu clinicu centrale.
Gastroenterologia (IF33.88), a prima rivista internaziunale in u campu di e malatie gastrointestinali in 2021, hà riportatu i risultati di ricerca multicentrica di l'Hospital Zhongshan di l'Università di Fudan, l'Hospital di Cancer di l'Università di Fudan è altre istituzioni mediche autoritarie in cungiunzione cù KUNYAN Biological, chì hà cunfirmatu l'eccellente prestazione di ColonAiQ® ChangAiQ®, hà ancu esploratu u diagnosticu precoce di u cancro culurale è precoce. esplora l'applicazione potenziale in u monitoraghju di prognosi di u cancer colorectal.

Per cunvalidà ulteriormente l'applicazione clinica di a metilazione di ctDNA in a stratificazione di risicu, guidà e decisioni di trattamentu è u monitoraghju di recidiva precoce in u stadiu I-III di u cancer colorectal, u squadra di ricerca include 299 pazienti cù u cancer colorectal stadiu I-III chì anu sottumessu a chirurgia radicale è raccolte campioni di sangue in ogni puntu di seguitu (trè mesi di distanza) in una settimana prima di a chirurgia, una terapia dinamica postoperatoria, un mese prima di a cirurgia, una terapia di sangue in adjuvant. prova ctDNA.
Prima, hè stata truvata chì a prova di ctDNA puderia predichendu u risicu di recidiva in i malati di cancru colorectal precoce, sia in preoperatoria sia prima postoperatoria. I pazienti ctDNA pusitivi preoperatori anu avutu una probabilità più alta di recurrenza postoperatoria cà i pazienti ctDNA negativi preoperatori (22.0%> 4.7%). A prova di ctDNA postoperatoria precoce sempre predice u risicu di recurrenza: un mesi dopu a resection radicali, i pazienti ctDNA-positivi eranu 17,5 volte più prubabile di ricurdà cà i pazienti negativi; a squadra hà ancu trovu chì a prova cumminata di ctDNA è CEA hà ligeramente migliuratu u performance in detecting recurrence (AUC = 0.849), ma a diffarenza ùn era micca significativu cumparatu cù ctDNA (AUC = 0.839) testing solu A diferenza ùn era micca significativa paragunata à ctDNA solu (AUC = 0.839).
A staging clinica cumminata cù i fatturi di risichi hè attualmente a basa principale per a stratificazione di risicu di i malati di cancro, è in u paradigma attuale, un gran numaru di pazienti sempre recurrenu [4], è ci hè una necessità urgente di strumenti di stratificazione megliu cum'è sopra-trattamentu è sottu-trattamentu coexist in a clinica. Basatu annantu à questu, a squadra hà classificatu i pazienti cù u cancer colorectal stadiu III in diversi sottogruppi basati nantu à a valutazione di u risicu di recurrenza clinica (risu altu (T4 / N2) è risicu bassu (T1-3N1)) è u periodu di trattamentu adjuvant (3/6 mesi). L'analisi truvò chì i pazienti in u sottugruppu d'altu risicu di i pazienti ctDNA pusitivi avianu una freccia di recurrenza più bassa si anu ricivutu sei mesi di terapia adjuvant; in u sottugruppu di risicu bassu di pazienti ctDNA pusitivi, ùn ci era micca una diferenza significativa trà u ciculu di trattamentu adjuvant è i risultati di i pazienti; mentri i pazienti ctDNA-negativi avianu un prognosi significativamente megliu cà i pazienti ctDNA pusitivi è un periudu postoperatoriu più longu senza recurrence (RFS); stage I è cancru colorectal stage II à risicu bassu Tutti i pazienti ctDNA-negativi ùn anu micca recidiva in dui anni; dunque, l'integrazione di ctDNA cù e caratteristiche cliniche hè prevista per ottimisà più a stratificazione di risichi è predichendu megliu a recurrenza.

Figura 1. Analisi di ctDNA di plasma à POM1 per a deteczione precoce di a recurrenza di u cancer colorectal
Ulteriori risultati di a prova dinamica di ctDNA hà dimustratu chì u risicu di recidiva era significativamente più altu in i pazienti cun test di ctDNA dinamicu pusitivu cà in i pazienti cun ctDNA negativu durante a fase di monitoraghju di recidiva di a malatia dopu à u trattamentu definitivu (dopu à a chirurgia radicale + terapia adjuvant) (Figura 3ACD), è chì ctDNA pò indicà a recidiva di tumore prima di l'imaghjini 32B. di deteczione precoce di recidiva di a malatia è intervenzione puntuale.

Figura 2. Analisi di ctDNA basatu nantu à a cohorte longitudinale per detectà a recurrenza di u cancer colorectal

"Un gran numaru di studii di medicina traslazionale in u cancro colorettale guidanu a disciplina, in particulare i testi di MRD basati in ctDNA dimostranu un grande potenziale per rinfurzà a gestione postoperatoria di i malati di cancro colorettale, permettendu a stratificazione di risicu di recidiva, guidandu e decisioni di trattamentu è u monitoraghju precoce di recidiva.

U vantaghju di sceglie a metilazione di l'ADN cum'è un novu marcatore MRD nantu à a rilevazione di mutazione hè chì ùn hè micca bisognu di screening di sequenza di u genoma sanu di i tessuti tumorali, hè direttamente utilizatu per teste di sangue, è evita risultati falsi pusitivi per a rilevazione di mutazioni somatiche originate da tessuti normali, malatie benigni è hematopoiesi clonale.
Stu studiu è altri studii cunnessi cunfirmanu chì a prova di MRD basata in ctDNA hè u fattore di risicu indipendente più impurtante per a recurrenza di u cancer colorectal stage I-III è pò esse usatu per aiutà à guidà e decisioni di trattamentu, cumprese "escalation" è "downgrading" di a terapia adjuvant MRD hè u fattore di risicu indipendente più impurtante per a recurrenza dopu a cirurgia per u stadiu I-III.
U campu di MRD hè in evoluzione rapida cù una quantità di saggi innovativi, altamente sensibili è specifichi basati nantu à epigenetica (metilazione di DNA è fragmentomica) è genomica (sequenza ultra-deep targeted o sequencing di genoma tutale). Esperemu chì ColonAiQ® cuntinueghja à urganizà studii clinichi à grande scala è pò diventà un novu indicatore di teste MRD chì combina l'accessibilità, l'altu rendiment è l'accessibilità è pò esse largamente utilizatu in a pratica clinica di rutina.
Referenze
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA Methylation. JAMA Oncol. 20 d'aprile di u 2023.
[2] "U pesu di a malatia di u cancer colorectal in a pupulazione cinese: hè cambiatu in l'ultimi anni?, Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, No. 10, October 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Sequenza di a prossima generazione mirata di DNA di tumore circulante per seguità a malatia residuale minima in u cancer di u colon localizatu. Ann Oncol. 1 di nuvembre 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refining adjuvant therapy for non-metastatic colon cancer, new standard and perspectives. Cancer Treat Rev. 2019;75: 1-11.